ВходПрепараты с 5 а редуктаза. Самые эффективные лекарства для лечения аденомы простаты у мужчин
Фармакологическая группа: средства для лечения и профилактики заболеваний предстательной железы; ингибиторы 5-альфа редуктазыАводарт (Дутастерид) – ингибитор фермента 5-альфа редуктазы. Ингибиторы редуктазы действуют, предотвращая конверцию тестостерона в более андрогенный компонент ДГТ (дигидротестостерон). ДГТ влияет на возникновение ряда расстройств у мужчин, в том числе на выпадение волос по мужскому типу и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Аводарт клинически одобрен для лечения симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Несмотря на то, что Аводарт близок по структуре и действию к Финастериду, он отличается от ингибитора редуктазы первого поколения своей селективностью в тканях. Финастерид ингибирует изофермент 2-го типа 5-альфа редуктазы, располагающийся в основном в коже головы и предстательной железе.
Дутастерид не действует специфически, а ингибирует редуктазы как 1, так и 2 типа. Как таковой, он подавляет преобразования ДГТ во всех тканях, включая кожу головы, печень, предстательную железу и кожу. Из-за этого он также снижает системные уровни ДГТ гораздо более эффективно, чем Финастерид.
Дигидротестостерон - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Максимальное снижение концентраций дигидротестостерона в плазме является дозозависимым и наблюдается через 1–2 нед после начала лечения в дозе 0,5 мг/сут (снижается на 85 и 90% соответственно). Уменьшает размер предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости в хирургическом лечении.
Дутастерид и бодибилдинг
Ингибирующие эффекты ДГТ, которые обеспечивает Аводарт (Дутастерид), могут представлять определенный интерес для культуристов и спортсменов, обеспокоенных, в частности, андрогенными компонентами стероидов на основе тестостерона. Дутастерид способен подавлять андрогенные побочные эффекты, возникающие из-за преобразования ДГТ, заметно изменяя профиль препаратов тестостерона. При применении умеренных доз тестостерона, результатом может стать значительное снижение жирности кожи и акне. У мужчин, страдающих облысением, Аводарт может также уменьшить воздействие тестостерона на линии роста волос.
Следует отметить, что в качестве селективного ингибитора второго типа Финастерид эффективен также для снижения уровня ДГТ в коже головы (и снижения воздействия тестостерона на линии роста волос), но не действует так же хорошо в плане сокращения жирности кожи и акне.
С точки зрения общего потенциала, исследование, опубликованное в «Журнале клинической эндокринологии и метаболизма» (май 2004 года) напрямую сравнивает Аводарт с наиболее близким к нему соединением Финастеридом . В этом исследовании 399 мужчин, страдающих от доброкачественной гипертрофии, были разделены на три группы, принимающие Дутастерид (в дозах 0,01, 0,05, 0,5, 2,5 или 5,0 мг в сутки), Финастерид (0,5 мг в день) или плацебо, в течение 24 недель. За 24-недельный период, в группе, принимающей Дутастерид, было отмечено мощное ингибирование ДГТ. Благотворное влияние препарата было заметно при широком диапазоне доз. Так, например, ежедневная доза в 5 мг вызывала 98,4% ингибирование уровней ДГТ, в то время как 1/10 этой часть дозы (0,5 мг в день, установленная терапевтическая доза) снижала уровни в среднем на 94,7%.
Результаты сильно отличались от группы, принимающей 5 мг Финастерида , где было замечено только 70,8% ингибирование. Исследователи также отмечают значительные различия в результатах в группе, принимающей Финастерид , где у некоторых пациентов было обнаружено лишь 50-55% ингибирование ДГТ.
Помимо преимуществ, у снижения активности 5-альфа-редуктазы есть и некоторые недостатки. С одной стороны, такие сильные андрогены, как ДГТ, способствую нервно-мышечному взаимодействию, помогая развивать силу и мышечную массу. Пользователи ингибиторов редуктазы часто сообщают об уменьшении максимального количества силовых подъемов вскоре после начала применения препарата. Кроме этого, также может понижаться либидо, так как снижаются концентрации ДГТ.
ДГТ также служит в качестве активного эндогенного анти-эстрогена, так как этот не ароматизирующийся стероид конкурирует с другими веществами (например, ароматизирующимся тестостероном), для связывания с ферментом ароматазы. При отсутствии этой конкуренции может возникнуть гинекомастия или другие эстрогенные побочные эффекты.
Гинекомастия указывается в качестве побочного эффекта для данного продукта, хотя частота этого заболевания в ходе тестирования была очень низкой (1,1% пользователей).
История
Дутастерид был впервые описан в 1997 году. Препарат был разработан американской фармацевтической компанией GlaxoSmithKline и одобрен FDA в ноябре 2001 года, а год спустя был выпущен в продажу компанией Glaxo под торговым наименованием Аводарт. GlaxoSmithKline также выпускает препарат в ряде других стран Европы и Южной Америки под тем же наименованием.
Аводарт поставляется в мягких желатиновых капсулах, содержащих 0,5 мг каждая.
Структурные характеристики
Аводарт является синтетическим 4-азастероидом. Он имеет химическое обозначение (5 , 17,)-N-{2,5-бис (трифторметил) фенил} -3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид.
Предупреждения по применению (беременность)
Препарат не следует принимать во время беременности. Помните, что Аводарт может проникать через кожу. Беременным или имеющим потенциал забеременеть женщинам строго противопоказано любое применение капсул Аводарта. Блокирующее воздействие Аводарта на ДГТ может вызывать серьезные проблемы в развитии плода мужского пола, даже при применении препарата в очень малых количествах.
Некоторое количество Аводарта также может содержаться в сперме. Все еще неизвестно, может ли лекарственное средство поглощаться во время полового акта в количестве, достаточном для того, чтобы нанести вред развивающемуся плоду мужского пола. Во время терапии рекомендуется использование презервативов или половое воздержание.
Побочные эффекты препарата Аводарт (Дутастерид)
Все очень виндивидуально - импотенция, снижение либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек).
Инструкции по применению препарата Аводарт (Дутастерид)
Ингибиторы редуктазы не могут полностью защитить пользователя от андрогенных побочных эффектов, таких, как вызванное стероидами выпадение волос, усиление жирности кожи и появление прыщей. Ингибиторы редуктазы уменьшают эти побочные эффекты за счет сокращения, а не устранения, уровня андрогенной активности в коже и волосистой части головы. Андрогенные и анаболические эффекты опосредованы тем же рецептором, и в настоящее время не существует способа полностью разделить два этих свойства.
Дигидротестостерон также не является уникальным по своей способности содействовать андрогенному облысению (облысение по мужскому типу). Ингибирование ДГТ, следовательно, не обеспечивает полную защиту против этого побочного эффекта. Ингибиторы редуктазы применимы только с тестостероном, метилтестостероном и флуоксиместероном. Эти три препарата превращаются в сильные «дигидро» производные фермента редуктазы.
Нандролон и некоторые из его производных ослабевают при взаимодействии с этим ферментом, так как их «дигидро» метаболиты очень плохо связываются с андрогенными рецепторами. Ингибирование редуктазы может активизировать андрогенные побочные эффекты.
Метандростенолон и болденон подвергаются конверсии в более сильные 5-альфа-восстановленные метаболиты, но не настолько, чтобы как-то влиять на андрогенность.
Тренболон – ДГТ из него не образуется
Эфиры тестостерона – очень активно превращается в ДГТ
Ганадотропин – сам по себе безопасен, но вызывает выработку тестостерона, который очень активно превращается в ДГТ
Список препаратов, которые не стоит использовать имея предрасположенность негативных реакций от высокого ДГТ!
Оксандралон
Туринабол
Станазолол
Провирон (Местеролон)
Мастерон (Дростанолон)
Оксиметалон
При использовании в медицине для лечения симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), Дутастерид принимается в дозировке 0,5 мг (1 капсула) в день. При использовании бодибилдерами и атлетами для уменьшения андрогенности при применении тестостерона, метилтестостерона или флуоксиместерона, Дутастерид обычно принимают в дозе 0,5 мг (1 капсула) один раз каждые 1-2 дня. Препарат, как правило, принимают в течение всего времени применения стероидов.
Синонимы (аналоги) препарата Аводарт (Дутастерид)
GlaxoSmithKline распространяет этот препарат в США, Европе и Южной Америке под торговой маркой Avodart.
Кроме того, другие разнообразные наименования можно найти на ряде международных рынков, включая Австрию (Avolve, Zyfetor), Грецию (Duagen), Индию (Duprost), Нидерланды (Duagen), Португалию (Duagen) и Испанию (Duagen). В России продается под названием Аводарт.
Доступность:
Препарат Аводарт - это двойной ингибитор 5а-редуктазы, который применяется для лечения и профилактики заболеваний предстательной железы. На территории Российской Федерации препарат отпускается по рецепту врача. Но в большинстве случаев можно обойтись и без рецепта.
Как можно побороться с Прыщами и замедлить Облысение от стероидов, если простатит не достает?
Рецепт бывалых по профилактике выпадения волос:
1) Шампунь Низорал - мыть раз 1-2 в неделю
2) Миноксидил мазать перед сном - эконом вариант
3) Маска на 30 минут раза 3 - 4 в неделю:
Кофеин 2 ампулы
Ммасло Авокадо
Масло Жожоба по колпачку
Капля шампуня.
Смешивать, втирать, надеть шапочку или бахилку на 30 минут.
Против прыщей:
Салициловая кислота + 5 табл Аспирина + 5 табл Левомицетина
Все перетирать и наносить утром и на ночь.
По результатам 1-2 недели и результат.
Теперь про "Финастерид" и в чем разница между ним и Дутастридом?
ФИНАСТЕРИД – блокирует первый тип 5а-редуктозы, тем самым тест практически не превращается в ДГТ. Прием препарата начинают сразу с первого дня курса, и заканчивают через 4-6 недель после курса. Не дорогой аналог финистерида ПЕНЕСТЕР стоит около 400 руб. как правило принимают по 1/4 таб/день. При сильном стероидном облысении, дозу повышают до 1/2 или до 1 таб/день
ДУТАСТЕРИД (АВОДАРТ)
- блокирует 5а-редуктозы обоих типов, это позволяет снизить риск стероидного облысения до минимума.
Препарат накопительного действия, это значит что для достижения рабочей концентрации препарата в организме, нужно либо делать загрузку увеличивая дозу в первую неделю приема до 3-4 капсул, далее весь курс по одной капсуле в день, либо начать прием за 3-4 недели до курса по одной капсуле в день, и весь курс по 1 капсуле в день, заканчивают прием через 2 недели после отмены курса стероидов.
Популярные вопросы и дискуссии:
«Не снижают-ли блокаторы 5а-редуктозы эффективность курса?» , «не блокируют-ли они андрогенные свойства препаратов?».
Ответ: не снижают и не блокируют, а даже наоборот повышают отдачу от препаратов! Все дело в том, что некая часть стероидов конвертируется 5а-редуктозой в ДГТ, а как известно ДГТ не стимулирует мышечные клетки на рост, там попросту нет рецепторов ДГТ, поэтому часть стероидов становятся нерабочими, т.е превращаясь в ДГТ они становятся бесполезны в плане мышечного роста. Поэтому предотвращая превращение стероидов в ДГТ, мы оставляем стероид в «рабочим» состоянии, тем самым повышая отдачу от курса.
Подытожим - по сути, облысение от использования ААС можно избежать, нужно лишь придерживаться правил. Никто не говорит, что на 100% вы себя обезопасите от выпадения волос или от проявления прыщей. Суть в том, что нужно делать все грамотно, и за время ИКС точно, можно избежать отсрых последствий из-за своей расположенности.
Перспективы применения ингибиторов 5-альфа- редуктазы в профилактике и лечении рака предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространен- ных злокачественных опухолей, занимающей 2-е место среди причин мужской смертности от онкологических заболеваний в нашей стране и 3-е место среди индустриально развитых стран . Современные методы скрининга и диагностики позволяют выявить РПЖ на стадии локализованного процесса, что обусловливает возможность раннего радикального лечения. Однако в то же время число больных, которым радикальные методы не могут быть проведены или не показаны, по-прежнему велико: пациенты с отягощенным соматическим статусом, местнораспротраненным и диссеминированным РПЖ, а также с рецидивом заболевания после радикальной простатэктомии, дистанционной лучевой терапии или HIFU-терапии. Именно поэтому чрезвычайно актуальным остается вопрос совершенствования существующих и разработки новых методов консервативного лечения РПЖ, а также профилактики заболевания.
На сегодняшний день первой линией медикаментозного лечения распространенных форм РПЖ остается гормональная терапия. В последнее время проводятся исследования по изучению ее эффективности как монотерапии при локализованном РПЖ, рецидивах заболевания после радикального лечения . Спектр терапевтических подходов, направленных на подавление андрогенной стимуляции опухоли, достаточно широк и включает двустороннюю орхидэктомию, остающуюся «золотым стандартом» при оценке эффективности других методов кастрации, применение агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антиандрогенов (бикалутамид, ципротерон), синтетических эстрогенов (диэтилстильбэстрол), ингибиторов надпочечникового андрогенеза (кетоконазол). Обоснованием различных методов гормональной терапии является существующая уже 60 лет теория зависимости роста клеток РПЖ от андрогенных эффектов. Первичная гормональная терапия, наиболее используемым методом которой в настоящее время является назначение агонистов ГнРГ, позволяет быстро и эффективно купировать симптомы метастатического РПЖ. В то же время у различных методов гормональной терапии существуют недостатки, обусловливающие невозможность их применения у определенных групп пациентов: так, наличие феномена «вспышки» у агонистов ГнРГ не позволяет применять их у больных с симптоматическими метастазами РПЖ, для эстрогенных препаратов характерно отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему, применение хирургической кастрации затруднено в связи с психологической травмой. Кроме того, у большинства больных через 18– 24 месяцев гормональная терапия становится неэффективной, что говорит о развитии кастрационной резистентности. Выраженные побочные эффекты всех методов гормональной терапии не позволяют использовать какой-либо из них для профилактики РПЖ, несмотря на то что роль андрогенов в развитии заболевания давно доказана. В связи с этим чрезвычайно важным в настоящее время представляется дальнейшее изучение роли гормональных механизмов в этиологии и патогенезе РПЖ и поиск методов, средств и новых мишеней для консервативного лечения и профилактики заболевания.
Тестостерон, составляющий в норме основную фракцию (95%) циркулирующих андрогенов, является стероидным гормоном, синтезируемым в яичках клетками Лейдига под действием лютеинизирующего гормона гипофиза. 4–5% циркулирующих андрогенов составляют дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион, вырабатываемые сетчатым слоем коры надпочечников . Секреция ДГЭА не подавляется при выключении гонадотропной функции гипофиза. Как сам тестостерон, так и промежуточные метаболиты андрогенеза (прогестерон, 17-оксипрогестерон, андростерон, андростендион, ДГЭА) способны выступать в роли лигандов к андрогенным рецепторам (АР), однако аффинность тестостерона к ним значительно превосходит таковую по сравнению с другими половыми стероидами. В ядре АР и эти гормоны взаимодействуют с определенными нуклеотидными последовательностями таргетных генов, которые известны как сайты (участки) андрогенного ответа, что модулирует механизмы транскрипции генов, ответственных за пролиферацию, рост и жизнедеятельность клеток и генов секреторных белков, таких как простатспецифический антиген (ПСА). Именно это обусловливает ценность ПСА как одного из индикаторов активности АР и позволяет косвенно оценить ответ на супрессивную гормональную терапию.
В некоторых органах-мишенях, к которым относятся кожа и ее придатки, печень, простата, яички, б?льшая часть тестостерона под действием изоформ 5-альфа- редуктазы внутриклеточно превращается в дигидротестостерон (ДГТ), обладающий в несколько раз большим аффинитетом к АР по сравнению с тестостероном. Более высокое сродство обусловлено тем, что, несмотря на одинаковую скорость связывания тестостерона и ДГТ с АР, диссоциация последних с ДГТ происходит гораздо медленнее по сравнению с его предшественником, вследствие чего ДГТ является более мощным активатором АР . Согласно последним данным, существует три изоформы 5-альфа-редуктазы, независимо друг от друга существующие на генном и ферментативном уровне. Первый тип фермента кодируется геном на 5-й хромосоме и экспрессируется в основном в клетках кожи и печени . Ген, кодирующий вторую изоформу 5-альфа-редуктазы, расположен на 2-й хромосоме, его экспрессия происходит в клетках стромы и базального эпителия предстательной железы . Третья форма фермента, обнаруженная недавно, экспрессируется во всех андрогензависимых и андроген-независимых тканях, ее функция заключается в посттрансляционной модификации определенных мембранных белков . Ингибиторы 5-альфа-редуктазы первоначально использовались в терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с целью уменьшения объема последней и нивелирования обструктивной симптоматики. Первый препарат данной группы – финастерид – обладает ингибирующей активностью в отношении второй формы 5-альфаредуктазы, в то время как более современный дутастерид подавляет все изоформы фермента. Механизм действия обоих препаратов основан на образовании неспособного к диссоциации комплекса 5-альфа-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ*Н), что обеспечивает необратимую супрессию активности ферментативного комплекса и ведет к снижению внутриклеточной продукции ДГТ. Гормонально зависимый характер роста ДГПЖ обусловливает возникающее на этом фоне уменьшение объема гиперплазированной ткани.
Последние данные о механизмах развития кастрационно-резистентного РПЖ открывают новые перспективы применения 5-альфа редуктазы для профилактики и лечения рака простаты. Исследования показывают, что стимуляция АР необходима для поддержания жизнедеятельности клеток РПЖ даже в стадии кастрационной резистентности . Выявлено, что в клетках кастраионно-резистентного РПЖ концентрация АР существенно превышает нормальный уровень, что связано с повышением экспрессии их генов . Более высокая плотность рецепторов обеспечивает максимальный эффект андрогенов даже при их низких внутриклеточных концентрациях. Кроме того, были описаны мутации АР с изменением конформации сайта связывания с лигандом. Это позволяет мутантным рецепторам взаимодействовать с другими стероидами так же сильно, как и с естественными лигандами.
АР в клетках опухоли используют этот субстрат для поддержания андрогенной стимуляции, что подтверждается данными об эффективности кетоконазола, блокирующего надпочечниковый андрогенез, у ряда больных с кастрационно-резистентным РПЖ во второй линии гормональной терапии . Самым важным механизмом ускользания клеток опухоли от гормоносупрессивной терапии является внутриопухолевый синтез андрогенов. В двух независимых исследованиях было показано, что, несмотря на 95–97%-ное снижение уровня циркулирующего тестостерона на фоне медикаментозной кастрации, концентрации андрогенов в ткани простаты снизились лишь на 50% и 61% соответственно . Это может быть связано с тем, что клетки кастрационно резистентного РПЖ приобретают способность синтезировать тестостерон и затем ДГТ из ДГЭА , обеспечивая достаточное количество андрогенов для своего существования in situ в условиях системной андрогенной депривации.
Важно, что конверсия 5-альфа-редуктазой тестостерона в ДГТ является конечным этапом всех путей андрогенеза, обеспечивающим клеткам максимальную андрогенную стимуляцию. В различных исследованиях было показано, что в клетках рака простаты экспрессия всех изоформ фермента значительно повышена . В клетках простатической интраэпителиальной неоплазии и рака простаты также определяется дисбаланс естественного соотношения изоформ – преобладание первой (нейтральной) формы над второй (кислой, в норме экспрессирующейся в простате) . Воздействие ингибиторов 5-альфа-редуктазы на клетки РПЖ приводит к андрогензависимому ингибированию клеточных механизмов роста и пролиферации и усилению механизмов апоптоза, что связано с индукцией генов CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 и Skp2; в одном из исследований на фоне терапии дутастеридом отмечено снижение объема очагов простатической интраэпителиальной неоплазии . Даже на стадии кастрационной резистентности внутриклеточный синтез андрогенов, конечным этапом которого является конверсия тестостерона в ДГТ, катализируемая 5-альфа-редуктазой, необходим для поддержания жизнедеятельности клеток РПЖ. Именно поэтому ингибирование 5-альфа- редуктазы, обеспечивающее депривацию наиболее биологически активного андрогена – ДГТ, является перспективной мишенью для терапии и, возможно, профилактики РПЖ.
Первым крупномасштабным исследованием влияния финастерида на развитие РПЖ было исследование PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) . В исследование вошли более 18 тыс. мужчин в возрасте 55 лет и старше с уровнем ПСА менее 3 нг/мл и отсутствием патологических изменений при ректальном исследовании простаты. Пациенты были рандомизированы на две группы, в основной группе проводилась терапия финастеридом в дозе 5 мг ежедневно, в контрольной группе мужчины получали плацебо. При сроках наблюдения до 3 лет было выявлено снижение частоты вновь выявляемого РПЖ в основной группе по сравнению с контрольной (18,4% и 24,4% соответственно). Хотя разница на первый взгляд кажется небольшой, фактическое различие может быть больше в связи с тем, что вероятность выявления РПЖ при биопсии предстательной железы и ректальном исследовании обратно коррелирует с объемом простаты, достоверно меньшим у больных, получавших терапию финастеридом. Кроме того, было выявлено увеличение числа низкодифференцированных опухолей у больных основной группы: опухоли с суммой Глисона от 7 до 10 встречались у 6,4% больных, получавших препарат, и у 5,1% пациентов из группы плацебо. Этот факт не находит точного объяснения на сегодняшний день, хотя и не противоречит гипотезе о том, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем меньшее влияние на ее рост оказывают системные уровни андрогенов. Несмотря на повышенную экспрессию опухолевыми клетками всех трех изоформ 5-альфа-ре- дуктазы, финастерид необратимо блокировал лишь одну из них, что могло открывать обходные пути внутриопухолевого синтеза ДГТ и снижать эффективность терапии. В исследовании REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) изучались эффекты дутастерида, блокирующего все изоформы 5-аль- фа-редуктазы, на развитие РПЖ у пациентов группы повышенного риска. В протокол были включены больные с уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии, проведенной не ранее чем за 6 месяцев до исследования. В рандомизированных группах больных сравнивалась эффективность терапии дутастеридом 0,5 мг ежедневно с плацебо.
Результаты оценивались через 2 и 4 года наблюдения. По прошествии первых двух лет частота выявления опухолей с суммой Глисона от 5 до 7 была достоверно ниже в группе дутастерида (12,9% против 16,7%), в то время как низ- кодифференцированные опухоли с суммой от 8 до 10 встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Однако при обследовании больных в третий и четвертый годы было отмечено значительное увеличение числа низкодифференцированных форм РПЖ в основной группе (12 случаев на 1 случай группы контроля). Остается неясным, явилось ли столь разительное отличие результатом терапии или связано с тем, что гораздо большее количество пациентов группы плацебо было исключено из исследования на втором году в связи с верификацией диагноза, и это могло привести к гиперкомпенсации исходных данных. За весь срок наблюдения было показано уменьшение частоты умеренно дифференцированных опухолей (с суммой Глисона от 5 до 7) в группе дутастерида до 19,9% по сравнению с 25,1% в группе плацебо.
В оба исследования были включены больные, которые находились в группе риска развития РПЖ, то есть исследовалась прежде всего роль ингибиторов 5-альфа-редуктазы как химиопрофилактики данного заболевания. В среднем в обоих исследованиях показано снижение инцидентности РПЖ на 25% в целом, сопровождающееся значительным повышением частоты низкодифференцированных опухолей. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментозных средств (FDA) США при анализе результатов исследования REDUCE произвело изъятие биопсийных препаратов и их пересмотр патоморфологами исходя из критериев модифицированной шкалы Глисона . В результате пересмотра было выявлено отсутствие изменения частоты встречаемости РПЖ с суммой Глисона от 7 до 10, что согласовывалось с опубликованными данными исследования. Тем не менее абсолютное повышение частоты опухолей с суммой от 8 до 10 составило 0,5% (отношение рисков 2,06 при доверительном интервале 95%) при лечении дутастеридом и 0,7% при долговре- менном приеме финастерида. Было высказано предположение, что изменение частоты выявляемости высокодифференцированных опухолей при лечении финастеридом могло быть связано не только с уменьшением объема простаты, но и со снижением сывороточного уровня ПСА, что, как известно, приводит к повышению диагностической чувствительности этого онкомаркера. Увеличение встречаемости низкодифференцированных опухолей (сумма Глисона от 8 до 10) было констатировано не только при рутинных биопсиях, обоснованных повышением ПСА, но и при «плановых» биопсиях у клинически и лабораторно бессимптомных пациентов. Около 56% всех случаев РПЖ в исследовании PCPT и 90% случаев в исследовании REDUCE были диагностированы именно при проведении этих «плановых» биопсий.
Гипотеза об увеличении плотности биопсийных столбиков при выполнении манипуляции у больных с меньшим объемом железы в основных группах теоретически объясняет повышение вероятнос- ти выявления опухолей у больных, получавших химиопрофилактику. Использование различных методов регрессионного анализа с экстраполяцией показало, что при одинаковых объемах простаты относительный риск низкодифференцированного РПЖ в группе финастерида составлял значение от равного до меньшего на 27% по сравнению с контролем. Тем не менее пересмотр данных FDA не подтвердил, что полученная разница во встречаемости низкодифференцированных опухолей может быть количественно сопоставлена с увеличением плотности взятых образцов ткани простаты. Хотя многие вопросы относительно факторов, которые могли исказить инцидентность РПЖ в группах, остаются открытыми, в ходе всех проведенных позже эксплоративных анализов не удалось доказать, что повышение частоты низкодифференцированных опухолей в обеих группах может быть статистически недостоверным. Результаты исследований показывают, что снижение риска РПЖ при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы ограничено только опухолями с суммой Глисона до 6 баллов. Проспективно собранные данные исследования REDUCE демонстрируют, что 80% этих опухолей соответствовали критериям Эпштейна как опухоли крайне низкого риска, поэтому клиническая значимость снижения их частоты представляется сомнительной. Анализ результатов биопсий, произведенных по биохимическим (увеличение ПСА) или клиническим (данные ректального исследования) показаниям, которые доминируют в современной клинической практике, констатировал снижение относительного риска РПЖ в меньшей степени по сравнению с протоколами, применявшимися в исследованиях PCPT и REDUCE (14% против 25%). Назначение препаратов приводит к возникновению одного нового случая низкодифференцированного рака и предотвращению 3–4 случаев клинически незначимых высокодифференцированных опухолей. На сегодняшний день существует перспектива получения качественно новых данных о роли ингибиторов 5-альфа-редуктазы в профилактике РПЖ. Сравнительно недавно ингибиторы 5-альфа-редуктазы стали применяться для лечения «не урологического» заболевания – андрогенной алопеции. Основную часть пациентов составляют молодые мужчины (в возрасте до 40 лет). Назначение финастерида при данной форме облысения производится в дозе 1 мг (что в 5 раз меньше стандартной дозировки) при констатации повышенного сывороточного уровня ДГТ или без него . Определение последнего стало возможным лишь в последние несколько лет в связи с появлением современных тест-систем, способных к дифференцировке фракций андрогенов. Восстановление естественного жизненного цикла фолликулярного эпителия, прекращение выпадения и рост новых волос достигаются, вероятно, за счет снижения продукции ДГТ в простате и, возможно, волосяных фолликулах, что также приводит к уменьшению сывороточных концентраций гормона. Во многих случаях повышение уровня ДГТ является бессимптомным, диагностируется только в ходе обследования по поводу алопеции и остается идиопатическим, объясняясь наследственно обусловленной повышенной экспрессией 5-альфа-редуктазы. Примечательно, что, несмотря на значительную эффективность в лечении алопеции у мужчин, препараты данной группы оказались практически неэффективными при андрогенном облысении у женщин, что может свидетельствовать о значении различных фракций андрогенов в патогенезе заболевания у пациентов разных полов. Анализ данных об эффективности и безопасности этого метода терапии позволил FDA разрешить применение финастерида в дозе 1 мг (торговое название Пропеция) для лечения андрогенного облысения у мужчин. В то же время отсутствуют исследования о связи долговременного повышения уровня ДГТ с риском развития РПЖ, и это представляется крайне важным вопросом, решение которого может стать возможным после внедрения определения уровня ДГТ в рутинную практику и скрининговые программы по РПЖ. Проспективное урологическое обследование пациентов, получающих терапию финастеридом по поводу облысения, могло бы дать новые данные о влиянии приема данного препарата на риск развития РПЖ, особенно если группой контроля служили бы пациенты с повышением сывороточного уровня ДГТ, не получающие лечения. Гипотетические когорты больных в этом случае значительно отличались бы от пациентов в протоколах PCPT и REDUCE как по возрасту, так и по наличию факторов риска развития РПЖ.
Несмотря на неоднозначные результаты исследований по использованию ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве химиопрофилактики РПЖ, продолжаются работы по изучению их возможностей в качестве терапевтических агентов при данном заболевании. В протоколе REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) рассматривалось влияние дутастерида на временные характеристики прогрессии гистологически верифицированного РПЖ у пациентов группы низкого риска. В исследование были включены 302 мужчины с положительными результатами биопсии, находившиеся под контролем по программе активного наблюдения. Критерии опухоли низкого риска были определены как стадия T1c–T2a, сумма Глисона не более 6 и уровень ПСА не более 10 нг/мл. Пациенты были рандомизированы на две группы, в основной проводилось лечение дутастеридом в дозе 0,5 мг ежедневно, больные контрольной группы получали плацебо. Через 18 и 36 месяцев производились плановые биопсии предстательной железы, а также клиническое обследование, включавшее определение ПСА, трансректальное ультразвуковое исследование и пальцевое ректальное исследование. Первичной конечной точкой исследования было время до начала прогрессирования, то есть появления клинических, лабораторных и радиологических симптомов агрессивной опухоли, что требовало прекращения наблюдения и перехода к какому- либо терапевтическому режиму, после чего больные исключались из протокола. 23% пациентов ос- новной группы и 35% пациентов группы плацебо имели признаки прогрессии по окончании первого периода наблюдения (18 месяцев). Таким образом, относительное снижение риска прогрессии рака на фоне терапии составило 38,9%. Однако по прошествии трех лет доля больных с признаками прогрессирования в группах дутастерида и плацебо стала практически одинаковой (24% и 21% соответ- ственно), что заставило многих специалистов интерпретировать результаты исследования как отрицательные. По данным ис- ходных (до включения в исследования) и конечных (через 3 года) биопсий не было обнаружено увеличения доли низкодифференцированных опухолей в группе дутастерида по сравнению с плацебо – в обеих группах приблизительно у 15% констатирована прогрессия суммы Глисона от < 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.
Первичной конечной точкой исследования является время до появления биохимических или радиологических признаков прогрессирования опухоли. В исследовании II фазы изучалась эффективность добавления дутастерида в дозе 0,5 мг еже- дневно и гидрокортизона (40 мг/ сут) к терапии кетоконазолом при развитии кастрационной резистентности РПЖ. Согласно дизайну исследования, у 56 больных на фоне продолжения кастрационной терапии проводилось лечение комбинацией трех агентов, указанных выше. Снижение ПСА более чем на 50% было зарегистрировано у 56% пациентов, медиана длительности ответа составила 20 месяцев, медиана времени до прогрессии – 14,5 меся- ца. Токсичность III степени была констатирована у 32% больных, токсичность IV степени – только в одном наблюдении. Сывороточ- ный уровень ДГЭА снизился на 89%, андростендиона – на 56%, тестостерона – на 66%. Уровень ДГТ в сыворотке перестал определяться после лечения, в то время как до включения в исследование у больных определялись мини- мальные концентрации гормона, несмотря на кастрационный уровень тестостерона. Тем не менее снижение концентрации гормонов достоверно не различалось у больных с признаками ответа на терапию (снижение ПСА) и без таковых, и не было зарегистрировано увеличение уровня гормонов от достигнутого надира (наименьшего уровня) при развитии биохимического рецидива. При ретроспективном анализе было показано, что доля больных, ответивших на комбинированную терапию, в протоколе не отличалась от таковой при монотерапии кетоконазолом по данным предыдущих исследований.
В то же время показано существенное увеличение медианы времени до прогрессии. Авторы исследования пришли к выводу, что для определения целесообразности назначения ингибиторов 5-альфа-редуктазы больным, переставшим отвечать на стандартную гормональную терапию, эффективности ингибирования внутриопухолевого андрогенеза и долговременных последствий этих изменений требуются дальнейшие исследования. Таким образом, несмотря на по- лученные клинические доказательства эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы для снижения заболеваемости РПЖ, увеличение доли пациентов с низкодифференцированными опухолями не позволяет на сегодняшний день рекомендовать ингибиторы 5-альфа-редуктазы для профилактики и лечения РПЖ. В декабре 2010 г. FDA опубликовало заключительный анализ проведенных клинических исследований, согласно которому дутастерид и финастерид не обладают благоприятным профилем «польза/риск» для химиопрофилактики РПЖ. Дальнейшие исследования могут пролить свет на механизм увеличения доли низкодифференцированного РПЖ при терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы и, возможно, пути коррекции этого побочного эффекта. Результаты протоколов, в которых изучается использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы в консервативном лечении РПЖ, также могут дать онкоурологам новые клинически важные данные о возможностях и перспективах применения данной группы препаратов при заболевании, гормонально опосредованные механизмы которого до сих пор остаются «черным ящиком». Хочется надеяться, что постоянно обновляющиеся сведения о патогенезе заболевания, инновационные скрининговые программы, новые эффективные методы лечения и диагностики позволят значительно снизить смертность, обусловленную РПЖ, таким образом решив эту важную медико-социальную проблему.
Литература:
Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вести РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 20. No 3. Прил. 1. С. 57.
Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. Global cancer statistics // CA Can- cer J. Clin. 2011. Vol. 61. No 2. P. 69–90.EAU Guidelines on Prostate Cancer / ed. by A. Heidenreich. EAU, 2010.
Labrie F. Adrenal androgens and intracrinology // Semin. Reprod. Med. 2004. Vol. 22. No 4. P. 299–309.
Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. et al. Specificity of ligand-de- pendent androgen receptor stabilization: receptor domain interactions influence ligand dissociation and receptor stability // Mol. Endocrinol. 1995. Vol. 9. No 2. P. 208–218.
Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. et al. Comparison of the effects of the 5 alpha-reductase inhibitor finasteride and the antian- drogen flutamide on prostate and genital differentiation: dose-response studies // Endocrinology. 1992. Vol. 131. No 3. P. 1149–1156.
Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. et al. Localization by in situ hybrid- ization of steroid 5 alpha-reductase isozyme gene expression in the hu- man prostate and preputial skin // J. Urol. 1998. Vol. 160. No 2. P. 577–582.
Rittmaster R.S. 5 alpha-reductase inhibitors // J. Androl. 1997. Vol. 18. No 6. Р. 582–587.
Li X., Chen C., Singh S.M. et al. The enzyme and inhibitors of 4-ene- 3-oxosteroid 5 alpha-oxidoreductase // Steroids. 1995. Vol. 60. No 6. P. 430–441.
Uemura M., Tamura K., Chung S. et al. Novel 5 alpha-steroid reduc- tase (SRD5A3, type-3) is overexpressed in hormone-refractory prostate cancer // Cancer Sci. 2008. Vol. 99. No 1. P. 81–86.
Debes J.D., Tindall D.J. Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. No 15. P. 1488–1490.
Taplin M.E. Drug insight: role of the androgen receptor in the deve- lopment and progression of prostate cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007. Vol. 4. No 4. P. 236–244.
Pienta K.J., Bradley D. Mechanisms underlying the development of an- drogen-independent prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. No 6. P. 1665–1671.
Mizokami A., Koh E., Fujita H. et al. The adrenal androgen androstene- diol is present in prostate cancer tissue after androgen deprivation therapy and activates mutated androgen receptor // Cancer Res. 2004. Vol. 64. No 2. P. 765–771.
Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. The influence of androgen depriva- tion therapy on dihydrotestosterone levels in the prostatic tissue of patients with prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. No 21. P. 7121–7126.
Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. et al. In situ androgen produc- ing enzymes in human prostate cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2005. Vol. 12. No 1. P. 101–107.
Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. et al. Differences in steroid 5 alpha-reductase iso-enzymes expression between normal and patho- logical human prostate tissue // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol. 68. No 5–6. P. 189–195.
Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid 5 alpha-reductase 2 defi- ciency // Endocr. Rev. 1993. Vol. 14. No 5. P. 577–593.
Schmidt L.J., Murillo H., Tindall D.J. Gene expression in prostate cancer cells treated with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride // J. Androl. 2004. Vol. 25. No 6. P. 944–953.
Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. et al. Effect of the dual 5 alpha-reduc- tase inhibitor dutasteride on markers of tumor regression in prostate cancer // J. Urol. 2004. Vol. 172. No 3. P. 915–919.
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of fi- nasteride on the development of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. No 3. P. 215–224.
Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. No 13. P. 1192–1202.
FDA Briefing Document: meeting of the Oncologic Drugs Adviso- ry Committee. 2010. 1 December NDA 20180/S034 // www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf
Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. et al. Finasteride, 1 mg daily admi- nistration on male androgenetic alopecia in different age groups: 10- year follow-up // Dermatol. Ther. 2011. Vol. 24. No 4. P. 455–461.
Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. et al. Delay in the progres- sion of low-risk prostate cancer: rationale and design of the Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Manage- ment (REDEEM) trial // Contemp. Clin. Trials. 2007. Vol. 28. No 6. P. 763–769.
Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. et al. Dutasteride and bicalutamide in patients with hormone-refractory prostate cancer: the Therapy As- sessed by Rising PSA (TARP) study rationale and design // Can. J. Urol. 2009. Vol. 16. No 5. P. 4806–4812.
Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. et al. Phase II study of androgen syn- thesis inhibition with ketoconazole, hydrocortisone, and dutasteride in asymptomatic castration-resistant prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. No 22. P. 7099–7105.
Многим мужчинам, столкнувшимся с проблемой облысения, другими патологиями, связанными с гормональным фоном, будет интересно, что такое 5 альфа редуктаза, и в каких препаратах это вещество содержится. Различные нарушения соотношения гормонов и нежелательные последствия из-за этого на данный момент не являются редкостью. Все большее количество людей страдает той или иной патологией, которую устранить не так-то легко.
Антиандрогенные препаратыВсе антиандрогенные препараты подразделяются на несколько видов, но все они имеют одно направленное действие - это препятствие к взаимодействию активного тестостерона с клетками, из которых состоят волосяные фолликулы.
Что же такое 5-альфа-редуктаза? Это особенный фермент в человеческом теле, который способствует превращению мужского полового гормона тестостерона в его более активную форму - дигидротестотерон.
В организме есть 2 типа 5-альфа-редуктаз:
Препараты - ингибиторы 5-альфа-редуктазы, являются отличным средством против облысения и применяются в лечении чрезмерной андрогенной активности.
К ним относятся:
Как видно из всего вышесказанного, ингибиторы 5-альфа-редуктазы являются весьма специфичными препаратами, благодаря своей гормональной активности способны вызывать ряд побочных эффектов.
Необходимость консультации специалистаПри возникновении акне и облысения, вызванных чрезмерной активностью андрогенов, необходимо применять соответствующие лекарства, такие как блокаторы 5-альфа-редуктазы. Самостоятельное назначение таких средств не является возможным. Только врач может назначить соответствующее лечение.
1 Мне нравится
Терапевт, Эндокринолог
Здравствуйте,данный гормон обычно часто игнорится при обследовании на гиперадрогеннию тк те нормы что указаны в лабораторных бланках именно для этого анализы ооооочень условны и до сих пор непонятно какие нормы вообще должны быть этого гормона.Так что если жалоб у вас нет...то просто забудьте об этом если же есть жалобы на гиперадрогению(усиленный рост волос в области бакендард,средней линии живота в интимных областях или наоборот выпадение волос но на голове) то напишите о своих жалобах и напишите результаты всех своих обследований на гормоны(с нормами ваших лабораторий)....если выражена клиника и очееень высокие показатели гормонов да можно искать опухоль....но как правило вся причина в СПКЯ или его сочетании с нарушением работы ферментов надпочечников-на эти нарушения есть анализы но чтобы знать какой фермент проверять нужно видеть гормоны
Мне нравится
Рустем, Здравствуйте. Благодарю за ответ. Жалобы как раз есть - именно поредение и истончение волос на голове и усиленный рост на теле. Методом компьютерной томографии опухоли не нашли ни в гипофизе, ни в надпочечниках. Нет опухоли и яичников - поставлена мультифолликулярность и отсутствие овуляции. Из гормонов на момент посещения местного эндокринолога были сданы ЛГ, ФСГ, Эстрадиол, Тестостерон, Пролактин, 17-ОН-Прогестерон, ДЭА-SO4, Кортизол, Прогестерон, гормоны щитовидной - ТТГ и Т4 свободный, Андростендион, так же индекс инсулинорезистентности. Превышение было в Пролактине 557 верхняя граница - 714 у меня результат, в Тестостероне незначительное - норма 0,52- 1,72, у меня 1,73 нмоль/л, в ДГТ норма 24-450, у меня 878. Эндокринолог назначил Диане-35, но волосы все равно сыпались, снова сдала ДГТ, и он даже при приеме Диане-35 был повышен так же в 2 раза. То есть такая терапия с КОК даже не маскирует полностью нарушения. Сейчас по прежнему на КОК, ибо без них внешние изменения еще хуже и жуткие болит во время не особо регулярных месячных. Подскажите, в каком направлении все-таки обследоваться далее, чтоб потом обратиться к Вам уже с результатами и делать какие-то выводы?Мне нравится
Рустем, проблемы с циклом с 12 лет. Но тогда врач сказал, что "идет подростковая "утряска" гормонов, пейте витамины, приходите позже, если будут проблемы." Проблемы были - отстающие на 3-10 дней месячные, болезненные до тошноты. Назначили Жанин. Вес у меня 51 кг при росте 170, не вырос, не уменьшился как при онкологии. Вес стабилен с 12 лет +- 1-2 кг. А вот волосы начиная с 20 редели. Года два-три назад настал просто апофеоз выпадения. Все это время назначили уже Диане-35. Цикл сейчас ровный, но ДГТ по прежнему высок и лезут и истончаются волосы. И самое главное, что точно так и не установлен диагноз. Как я понимаю, нужно прервать КОК на месяц и сдать гормоны, чтобы понять, к чему пришла. ЛГ, ФСГ, Пролактин, Свободный тестостерон, ДГТ, 17-ОН прогестерон, ДГЭА-с и УЗИ - что-то лишнее может или наоборот еще что-то нужно для уточнения диагноза, если после сдачи платно обращусь к вам?ID: 2016-02-1276-R-6064
Попков В.М., Шатылко Т.В., Долгов А.Б., Фомкин Р.Н., Королёв А.Ю.
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России
Резюме Ключевые словаАльфа-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, доброкачественная гиперплазия, простата
ОбзорДоброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся урологических заболеваний, особенно среди мужчин старшей возрастной группы. Признаки заболевания встречаются у 10-20% мужчин в возрасте 40 лет, а его удельный вес у мужчин старше 80 лет составляет 80-90% .
В настоящее время существует несколько вариантов ведения пациентов с ДГПЖ и обусловленными ей симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП): тактика наблюдения, медикаментозная терапия и различные оперативные методы лечения, среди которых сохраняют своё значение открытые и малоинвазивные, в том числе высокоэнергетические и эндоваскулярные . В мировом урологическом сообществе постоянно обсуждаются и ежегодно корректируются показания к тому или иному методу, в том числе и к фармакотерапии. При планировании медикаментозной терапии необходимо определить срок проводимого лечения: пожизненный прием препаратов в качестве основного метода лечения заболевания или краткий курс с целью подготовки пациента к оперативному вмешательству.
Основные задачи фармакотерапии ДГПЖ:
· предотвратить прогрессирование заболевания - остановить рост предстательной железы;
· снизить выраженность клинической симптоматики и повысить качество жизни пациента - снизить гипертонус гладкомышечных волокон простаты и задней уретры, улучшить кровоснабжение мочевого пузыря, восстановить сократительную способность детрузора и качество мочеиспускания.
При выборе препарата для медикаментозной терапии ДГПЖ необходимо учитывать следующие факторы: соматическое состояние пациента, наличие показаний к оперативному лечению, отсутствие подозрения на рак предстательной железы, выраженность обструктивных и ирритативных симптомов, степень инфравезикальной обструкции и уродинамических нарушений, наличие осложнений ДГПЖ, выраженность сопутствующего воспалительного процесса в предстательной железе, уровень половой активности пациента. Также следует помнить о том, что выраженность морфологических признаков ДГПЖ (увеличение размеров простаты) далеко не всегда коррелирует с клиническими проявлениями.
Исходя из всего указанного выше, в настоящее время сформулированы следующие показания к проведению медикаментозной терапии ДГПЖ: суммарный балл IPSS > 8, но < 19, QOL менее 4 баллов, Qmax не более 15 и не менее 5 мл/с, объём остаточной мочи не более 150 мл, выраженная сопутствующая патология, отказ пациента от оперативного вмешательства. Особое значение в контроле эффективности консервативной терапии при ДГПЖ-ассоциированных обструктивных СНМП имеет динамическое измерение скорости потока мочи с помощью урофлоуметрии .
Противопоказаниями к медикаментозной терапии ДГПЖ являются: наличие «средней доли» предстательной железы по данным визуализирующих методов исследования, подозрение на рак предстательной железы, признаки выраженной инфравезикальной обструкции и большое количество остаточной мочи, нейрогенные нарушения, индивидуальная непереносимость препаратов .
Согласно Рекомендациям 4-го Согласительного комитета ВОЗ по гиперплазии предстательной железы (Париж, 2—5 июля 1997) основными препаратами для терапии ДГПЖ являются ингибиторы 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторы. Тадалафил, ингибитор фосфодиэстеразы-5 с наибольшим периодом полувыведения, также одобрен в качестве средства терапии СНМП, но механизмы его фармакодинамики при ДГПЖ остаются во многом неясными и требуют дальнейшего изучения .
Ингибиторы 5- α-редуктазы
Препараты данной группы воздействуют непосредственно на патогенетические механизмы заболевания. Предстательная железа является гормонально-зависимым органом, находящимся под контролем гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. 5-α-редуктаза - фермент, который находится в ядрах стромальных клеток предстательной железы и отвечает за трансформацию тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Последний представляет собой активную тканевую форму гормона и опосредует андрогенное действие на предстательную железу, стимулируя пролиферацию клеток и угнетая их апоптоз. К настоящему времени выявлено 3 изоэнзима 5-α-редуктазы: I типа, который характеризуется экстрапростатической локализацией (в основном представлен в печени и в коже); II типа, локализуется преимущественно в ткани предстательной железы и семенных пузырьков, а также коже скальпа; III типа, который экспрессируется повсеместно . В норме в ткани органа определяются все три разновидности фермента, однако при ДГПЖ происходит их гиперэкспрессия, что обуславливает гиперплазию стромальных и эпителиальных клеток и нарушение их соотношения. В ряде работ показано, что при ДГПЖ происходит гиперэкспрессия преимущественно 5-α-редуктазы II типа, в отличие от рака простаты.
Таким образом, назначение ингибиторов 5-α-редуктазы является патогенетически обоснованным. Нарушая функцию фермента, препараты данной группы снижают концентрацию ДГТ, индуцируют атрофию и стимулируют апоптоз клеток, что, в конечном счете, приводит к уменьшению размеров органа и ликвидации механического компонента инфравезикальной обструкции .
Для клинического использования доступны 2 препарата данной группы - финастерид и дутастерид. Каждый из них обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей по отношению к другому. Так, финастерид блокирует только 5-α-редуктазу II и III типа, тогда как дутастерид - фермент всех трёх типов. Период полувыведения для финастерида составляет 6-8 часов, для дутастерида он выше и составляет 3-5 недель. Оба препарата метаболизируются в печени и выводятся с калом. Продолжительное лечение снижает уровень ДГТ плазмы через 6 месяцев после лечения на 70 % при применении финастерида и на 95 % - дутастерида. В то же время концентрация ДГТ в предстательной железе снижается до сходного уровня (80-95%) в случае использования обоих препаратов. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,5 мг для дутастерида и 5 мг - для финастерида .
Эффект при приёме ингибиторов 5-α-редуктазы проявляется через 6-12 месяцев после приема препаратов и заключается в снижении объема предстательной железы в среднем на 18-28% и снижении уровня сывороточного ПСА приблизительно на 50%. Данный факт необходимо учитывать при определении показаний к биопсии предстательной железы. Существуют данные, что размеры предстательной железы могут в дальнейшем уменьшаться при долгосрочном лечении. После 2-4 лет лечения ингибиторы 5-α-редуктазы снижают исходный уровень по шкале IPSS на 15-30% и увеличивают Qmax по данным урофлоуметрии на 1.5-2.0 мл/сек .
Воздействие финастерида на клинические симптомы зависит от размера предстательной железы до лечения и не является доказанным у пациентов с размером простаты менее 40 мл. В то же время дутастерид, по данным ряда авторов, снижает IPSS и объем простаты и увеличивает Qmax. у пациентов с начальным объемом органа от 30 до 40 мл. Непрямые сравнения между различными исследованиями показали эквивалентную эффективность финастерида и дутастерида у пациентов с ДГПЖ. Сравнительные исследования с α-адреноблокаторами показали, что ингибиторы 5-α-редуктазы снижают выраженность клинической симптоматики медленнее. В то же время именно препараты данной группы, а не α-адреноблокаторы, снижают долгосрочный риск острой задержки мочеиспускания и необходимость хирургического вмешательства .
Наиболее значимые негативные эффекты ингибиторов 5-α-редуктазы связаны с сексуальной функцией и включают в себя: снижение либидо, эректильную дисфункцию, и, менее часто, снижение объёма эякулята. Данные явления развиваются у 6-8% пациентов. Как правило, побочные эффекты появляются на первом году лечения препаратами и в дальнейшем их выраженность не нарастает. В 1-2% случаев развивается гинекомастия .
Таким образом, множественные многоцентровые клинические исследования подтвердили эффективность данной группы препаратов. Данные большинства исследований не показывают значительных преимуществ в клинической эффективности одного из препаратов перед другим. Однако назначение данных препаратов имеет ряд особенностей и должно осуществляться у определенной категории пациентов. Лечение ингибиторами 5-α-редуктазы должно применяться у пациентов с умеренно выраженными обструктивными и ирритативными симптомами, при увеличенных размерах предстательной железы (> 40 мл) и повышенным уровне ПСА (> 1.4 - 1.6 нг/мл) . Данные препараты могут использоваться в виде комбинации с другими группами. Влияние на уровень сывороточного ПСА должно учитываться при скрининговых исследованиях рака предстательной железы. Ингибиторы 5-α-редуктазы могут быть использованы как при длительной терапии ДГПЖ, так и при подготовке пациента к оперативному вмешательству.
α-адреноблокаторы
Препараты из группы блокаторов α 1 -адренорецепторов - важный элемент медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Накопленный опыт клинических и фундаментальных исследований красноречиво свидетельствует о роли нарушений симпатической регуляции в патогенезе этого заболевания.
α 1 -адренорецепторы локализуются в области шейки мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, капсуле и строме предстательной железы. Их избыточная экспрессия и стимуляция закономерно приводит к гипертонусу гладкомышечных элементов нижних мочевыводящих путей и, следовательно, формированию функционального (динамического) компонента инфравезикальной обструкции. Расслабление мышечного аппарата в результате блокады α 1 -адренорецепторов приводит к уменьшению интенсивности обструктивных симптомов аденомы простаты.
Длительная инфравезикальная обструкция приводит к гипоксии мышечного слоя мочевого пузыря и постепенному развитию ремоделирования детрузора. Существует мнение, что вазодилатация пузырных артерий под воздействием α 1 -адреноблокаторов, уменьшая степень ишемии, способна замедлить или даже остановить этот патологический процесс. Помимо этого, их непосредственное угнетающее влияние на адренорецепторы мочевого пузыря приводит к смягчению ирритативных симптомов ДГПЖ. В этом отношении патогенетически обоснована комбинированная терапия с одновременным назначением M-холиноблокаторов (толтеродин, солифенацин и др.) .
Основной контингент пациентов с аденомой предстательной железы - пожилые мужчины, испытывающие проблемы с эректильной функцией. В связи с этим определённый интерес представляет тот факт, что блокада активности α 1 -адренорецепторов, благодаря их экспрессии в стенке пенильных артерий, имеет проэректильный эффект . В ряде ситуаций при ДГПЖ с сопутствующей эректильной дисфункцией признана многообещающей терапевтическая схема с применением α 1 -адреноблокаторов и ингибиторов 5 изомера фосфодиэстеразы (ФДЭ-5). α 1 -адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 в комбинации оказывают взаимный синергистический эффект в отношении как симптомов нижних мочевыводящих путей (lower urinary tract symptoms, LUTS), так и половой дисфункции .
α 1 -адренорецепторы контролируют гладкомышечные элементы основных артерий человека, из-за чего применение α 1 -адреноблокаторов чревато развитием кардиоваскулярных осложнений, классическим примером которых является ортостатическая гипотензия. Эффективность α-адреноблокаторов и частота развития нежелательных эффектов при их приёме напрямую зависит от их селективности в отношении А-подтипа α 1 -адренергических рецепторов. Именно этот признак является основополагающим во внутренней классификации данной группы препаратов.
1. Селективные α 1 -адреноблокаторы: празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин.
Препараты данной группы имеют одинаковую аффинность ко всем подтипам α 1 -адренергических рецепторов, из-за чего при их приёме относительно часты постуральная гипотензия и рефлекторная тахикардия. Теразозин и доксазозин положительно отличаются от аналогов в своей группе фармакокинетическими параметрами, а именно временем полувыведения - он составляет 12 ч и 19-22 ч соответственно. Это позволяет назначать препарат однократно на ночь, что преследует две цели: уменьшить выраженность ночной поллакиурии и одновременно снизить риск коллаптоидного состояния.
2. Сверхселективный α 1A -адреноблокатор: тамсулозин.
Тамсулозин имеет 20-кратную селективность в отношении α 1A -адренорецепторов. Благодаря этому, тамсулозин имеет существенно меньшую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, чем его предшественники. Его период полувыведения длится до 15 часов, однако при необходимости действие препарата может быть продлено при его применении в виде специальных лекарственных форм - капсул с замедленным высвобождением («Омник Окас», Astellas, Япония).
3. Ультраселективный α 1A -адреноблокатор: силодозин.
С внедрением тамсулозина в клиническую практику поиски альтернативного α-адреноблокатора с наивысшей уроселективностью не остановились. Было разработано лекарственное вещество силодозин, присутствующее на российском рынке как препарат «Урорек» (Recordati, Италия). Эта особенность делает «Урорек» оптимальным в плане влияния на системную гемодинамику.
Подводя итог, следует подчеркнуть положительные и отрицательные моменты в использовании α-адреноблокаторов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти препараты характеризуются быстрым наступлением эффекта с регрессом симптоматики, в основном - ирритативной, и тормозят процесс ремоделирования детрузора. Быстрое достижение эффекта позволяет применять адреноблокаторы при острой задержке мочеиспускания. Они синергистически взаимодействуют и хорошо работают в комбинации с М-холиноблокаторами и ингибиторами ФДЭ-5. Селективные α-адреноблокаторы не оказывают негативного влияния на либидо, эректильную функцию и способность к получению оргазма, а ряд исследований даже демонстрирует их проэректильные свойства. Гипотензивный эффект α-адреноблокаторов иногда может быть полезен у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией.
Эффект от применения α-адреноблокаторов является нестойким и сохраняется лишь при постоянном приёме. Они влияют только на динамический компонент инфравезикальной обструкции, не затрагивая органический, так как не приводят к уменьшению размеров простаты. Расслабление мускулатуры семенных пузырьков приводит к расстройствам эякуляции при сохранности оргазма. Имеются побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии и назальной конгестии, хотя эта проблема частично решена у уроселективных препаратов.
Заключение. Каждая из рассмотренных групп препаратов для лечения ДГПЖ имеет свои достоинства и недостатки. Ингибиторы 5-α-редуктазы действуют медленно, но оказывают стойкий эффект, уменьшая органический компонент инфравезикальной обструкции. α-адреноблокаторы, напротив, оказывают быстрый эффект и воздействуют на динамический компонент обструкции. Таким образом, эти препараты отлично дополняют друг друга и, что немаловажно, являются фармакологически совместимыми. При хорошей комплаентности долгосрочная терапия комбинацией ингибиторов 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторов позволяет избежать необходимости оперативного вмешательства, а значит ассоциированной с ним потери трудоспособности на определённый срок и риска развития осложнений.
ЛитератураВаша оценка: Нет